Alterações no genoma, de grandes rearranjos cromossômicos a variantes de nucleotídeo único, podem desregular a dose e a função dos genes e, assim, causar doença. Nas cromossomopatias, o desequilíbrio de dose costuma atingir múltiplos genes; nas doenças monogênicas, uma única variante patogênica é suficiente para explicar o fenótipo; já nas condições de herança complexa, o risco emerge da interação entre múltiplas variantes, fatores ambientais e mecanismos regulatórios como epigenética, imprinting e mosaicismo.

Entender esses mecanismos genéticos das doenças é o ponto de partida para interpretar laudos genômicos com segurança, escolher o exame certo para cada caso e aplicar a medicina de precisão de forma responsável, sem promessas exageradas nem uso inadequado de tecnologia.

Como alterações no genoma causam doença?

Na prática clínica, nos deparamos com uma grande variedade de mecanismos patogênicos. Há quadros em que um ganho ou perda de material cromossômico altera a dose de dezenas ou centenas de genes, como nas deleções e duplicações detectadas por cariótipo e microarray. Em outros cenários, uma única variante em um gene crítico para o desenvolvimento neurológico, imunológico ou metabólico é suficiente para explicar todo o fenótipo – o clássico modelo das doenças monogênicas.

Em condições de herança complexa, o raciocínio muda: não há um “gene culpado” isolado, mas sim uma arquitetura de risco que combina múltiplas variantes genéticas de pequeno efeito com fatores ambientais, estilos de vida, exposição a agentes externos e mecanismos regulatórios como epigenética, imprinting e mosaicismo somático. É esse conjunto que desloca o indivíduo ao longo de um gradiente de risco, em vez de um simples “tem ou não tem a mutação”.

Da fisiopatologia ao diagnóstico em medicina de precisão

Para o médico que pede e interpreta exames genéticos, conhecer os mecanismos genéticos das doenças não é um detalhe teórico: é o que define que exame deve ser solicitado, como interpretar o laudo e como traduzir o resultado em condutas. A escolha entre cariótipo, microarray, painéis, exoma ou genoma completo depende de hipóteses fisiopatológicas bem construídas.

Da mesma forma, a leitura crítica de variantes – patogênicas, provavelmente patogênicas, VUS – exige que o clínico entenda se aquele mecanismo é plausível para o fenótipo observado, se há coerência com o padrão de herança familiar e se o mecanismo proposto realmente se encaixa na biologia da doença em questão.

A aula “Mecanismos genéticos das doenças” no curso da Geneaxis

A aula “Mecanismos genéticos das doenças”, do nosso módulo principal, apresenta esses conceitos de forma objetiva, conectando fisiopatologia, implicações diagnósticas e aplicações práticas em medicina de precisão. O foco é clínico: como raciocinar diante de um fenótipo complexo, como alinhar mecanismo molecular e escolha do exame, e como usar o resultado para orientar o paciente e a família.

A ideia é que você consiga olhar para um laudo genômico e reconhecer, com segurança, se está diante de uma cromossomopatia, uma doença monogênica clássica, um quadro multifatorial ou um mecanismo mais raro, como disomia uniparental, imprinting ou mosaicismo.

Assista em vídeo: mecanismos genéticos das doenças na prática

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