Resumo do tema: nosso estudo do Projeto Genomas Raros analisou o sequenciamento completo do genoma de mais de 10 mil pacientes brasileiros com suspeita de doenças raras ou síndromes hereditárias de predisposição ao câncer. Entre 9.448 pacientes com laudo disponível, 35,6% receberam um diagnóstico molecular. Em 155 dos resultados positivos, o diagnóstico envolveu achados considerados exclusivos do sequenciamento do genoma, mostrando como essa tecnologia consegue alcançar tipos de variantes que frequentemente escapam de métodos mais tradicionais.
Transcrição revisada
O sequenciamento completo do genoma está transformando a investigação de doenças raras e de síndromes hereditárias de predisposição ao câncer. Nosso grande estudo do Projeto Genomas Raros, recentemente publicado, ajuda a mostrar a dimensão desse impacto na população brasileira.
O projeto recrutou 10.305 pacientes em 21 centros distribuídos pelo Brasil. Até a análise apresentada no artigo, 9.448 já haviam recebido seus laudos genômicos.
Destes, 3.366 tiveram um diagnóstico molecular estabelecido, correspondendo a uma taxa diagnóstica global de 35,6%.
Um dos resultados mais importantes foi identificar aquilo que o sequenciamento completo do genoma acrescenta em relação a estratégias diagnósticas mais limitadas, como o sequenciamento do exoma.
Entre os resultados positivos, 155 — ou 4,6% — continham achados classificados como exclusivos do genoma: alterações com menor probabilidade de serem identificadas por metodologias convencionais.
Entre elas estavam pequenas deleções ou duplicações envolvendo poucos éxons, variantes profundas em regiões intrônicas, expansões de repetições no DNA e alterações estruturais do genoma mitocondrial.
Em alguns dos casos mais difíceis, tecnologias complementares também fizeram diferença. O sequenciamento do transcriptoma permitiu demonstrar alterações de expressão ou de splicing, enquanto o sequenciamento de longa leitura ajudou a resolver alterações estruturais e expansões de repetição que permaneciam ambíguas com leituras curtas.
Mas o impacto do projeto vai além do diagnóstico individual. A população brasileira apresenta elevada diversidade genética e ancestralidade extremamente miscigenada — justamente um perfil ainda sub-representado em muitas das grandes bases genômicas internacionais.
Ao diagnosticar pacientes e ao mesmo tempo compartilhar milhares de interpretações genéticas com bases públicas internacionais, o projeto ajuda não apenas a encurtar a jornada diagnóstica no Brasil, mas também a construir uma genômica mais representativa para pacientes do mundo inteiro.
Mais de 10 mil pacientes e uma das maiores iniciativas genômicas do Brasil
O Brazilian Rare Genomes Project — Projeto Genomas Raros é uma iniciativa do Hospital Israelita Albert Einstein financiada por meio do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde, o PROADI-SUS, em parceria com o Ministério da Saúde.
O objetivo é utilizar tecnologias genômicas de larga escala para investigar pessoas com suspeita de doenças raras e síndromes hereditárias de predisposição ao câncer, além de contribuir para a implantação da medicina genômica no sistema de saúde brasileiro.
No estudo publicado na revista Human Genetics and Genomics Advances, foram incluídos 10.305 pacientes provenientes de 21 centros do país.
A idade mediana dos participantes era de 12 anos, mas a população analisada abrangia desde recém-nascidos até adultos com 92 anos.
Os pacientes apresentavam condições clínicas muito diferentes, incluindo doenças neurológicas, neuromusculares, metabólicas, esqueléticas, imunológicas, oftalmológicas, dermatológicas, cardiovasculares e diversos outros grupos de doenças raras, além das síndromes hereditárias de câncer.
Dos 9.448 pacientes que já haviam recebido o resultado quando a análise foi concluída:
• 3.366 — 35,6% tiveram laudos positivos;
• 3.024 — 32,0% tiveram resultados inconclusivos;
• 3.058 — 32,4% tiveram resultados negativos.
A taxa diagnóstica variou muito conforme o grupo clínico. Entre os pacientes com doenças dermatológicas, por exemplo, chegou a 73,4%; em doenças esqueléticas, a 57,8%; e em síndromes genéticas clinicamente reconhecíveis, a 50,3%.
Na maior coorte do projeto, formada por pacientes com doenças neurológicas, a taxa diagnóstica foi de 37,1%.
Em números: aproximadamente uma em cada três pessoas que receberam laudo no Projeto Genomas Raros teve uma causa molecular identificada para sua condição clínica.
Por que sequenciar o genoma inteiro pode encontrar o que o exoma não vê
O sequenciamento do exoma revolucionou o diagnóstico genético porque permite analisar simultaneamente as regiões codificantes de milhares de genes.
Essas regiões, chamadas de éxons, representam apenas uma pequena parcela do genoma humano. Embora concentrem muitas das variantes conhecidas por causar doenças mendelianas, não contêm toda a informação clinicamente relevante.
O sequenciamento completo do genoma, por sua vez, não depende de uma etapa de captura apenas dos éxons. Ele gera dados de praticamente todo o DNA nuclear e, no protocolo utilizado pelo projeto, também oferece cobertura extremamente elevada do DNA mitocondrial.
Essa abordagem permite analisar de forma mais ampla diferentes classes de variantes, como:
• variantes de nucleotídeo único e pequenas inserções ou deleções;
• variantes em regiões intrônicas e não codificantes;
• deleções e duplicações, incluindo alterações envolvendo poucos éxons;
• variantes estruturais mais complexas;
• expansões de repetições curtas no DNA;
• alterações no genoma mitocondrial.
Isso não significa que o genoma resolva todos os casos ou que seja perfeito para qualquer tipo de alteração genética. Determinadas regiões continuam tecnicamente difíceis, e algumas variantes exigem métodos adicionais para confirmação ou caracterização.
Mas a possibilidade de investigar várias classes de variantes a partir de um único conjunto de dados é justamente uma de suas principais vantagens.
155 diagnósticos positivos continham achados exclusivos do genoma
Dos 3.366 resultados positivos, 155 — correspondentes a 4,6% — foram classificados no estudo como diagnósticos com achados exclusivos do sequenciamento do genoma.
Na prática, eram alterações com menor probabilidade de serem detectadas por metodologias diagnósticas convencionais, especialmente pelo sequenciamento do exoma.
Entre esses 155 casos estavam 85 pequenas variantes de número de cópias ou variantes estruturais envolvendo menos de três éxons.
Alterações pequenas desse tipo são particularmente interessantes porque podem ficar em uma zona tecnicamente difícil: grandes demais para serem interpretadas como uma pequena variante de sequência, mas pequenas demais para serem identificadas com segurança por determinadas metodologias de análise cromossômica ou por pipelines de exoma.
Outros 54 pacientes tiveram resultados positivos envolvendo expansões de repetições curtas, ou STRs. A maioria estava relacionada a condições neurológicas.
Entre os genes envolvidos estavam FMR1, ATXN1, ATXN3, DMPK, HTT, FXN, C9orf72, RFC1 e outros genes associados a doenças causadas por expansão de repetições.
Também foram identificados 10 casos com variantes estruturais raras do DNA mitocondrial. A cobertura extremamente elevada do genoma mitocondrial — mediana próxima de 3.875 vezes — auxiliou na identificação dessas alterações.
Finalmente, seis pacientes foram diagnosticados por variantes de sequência localizadas profundamente dentro de regiões intrônicas, distantes das regiões tradicionalmente examinadas pelo exoma.
O ponto central não é que o exoma tenha deixado de ser útil. Exoma e painéis continuam sendo excelentes exames em muitos contextos. O estudo mostra que o genoma amplia o espectro de alterações que pode ser interrogado e pode ser particularmente valioso quando a causa permanece sem resposta ou quando o fenótipo sugere classes de variantes difíceis de detectar por métodos convencionais.
Quando nem o genoma de leitura curta é suficiente
Mesmo o sequenciamento completo do genoma utilizado rotineiramente apresenta limitações.
A tecnologia principal do projeto utiliza milhões de pequenos fragmentos de DNA, chamados de short reads, que depois precisam ser alinhados ao genoma de referência como peças de um enorme quebra-cabeça.
Em regiões muito repetitivas, com pseudogenes altamente semelhantes ou rearranjos complexos, descobrir exatamente onde cada pequeno fragmento pertence pode ser difícil.
Por isso, o projeto também iniciou estudos complementares com sequenciamento de longa leitura, ou long-read sequencing.
Foram resequenciados 294 genomas de pacientes selecionados com resultados previamente negativos ou inconclusivos. Quando o artigo foi preparado, 136 desses casos já haviam sido analisados.
Destes, 32 — 23,5% do grupo selecionado — foram resolvidos com auxílio da tecnologia de long reads.
A maioria envolvia expansões de repetições que podiam ser visualizadas melhor com as leituras longas.
Outro exemplo particularmente interessante foi uma deleção patogênica de aproximadamente 11,7 kb envolvendo o gene IKBKG. A grande semelhança desse gene com um pseudogene torna a interpretação por leituras curtas especialmente difícil; a leitura longa ajudou a resolver a ambiguidade.
Considerando toda a coorte, esses 32 novos resultados representaram aproximadamente 1% de todos os diagnósticos positivos.
O RNA pode mostrar se uma variante realmente altera o funcionamento do gene
Outra estratégia complementar foi o sequenciamento do transcriptoma, ou RNA-seq.
Enquanto o DNA mostra a sequência genética, o RNA pode fornecer evidências de como aquela sequência está sendo utilizada pela célula.
Isso é particularmente útil quando encontramos uma variante cuja consequência funcional não está clara.
Uma alteração intrônica, por exemplo, pode interferir no splicing e fazer com que o RNA seja montado incorretamente. Demonstrar esse fenômeno fornece uma evidência adicional importante para interpretar a variante.
O projeto sequenciou 1.026 transcriptomas. Na análise preliminar apresentada no artigo, 48 já haviam passado pela interpretação bioinformática detalhada.
Em cinco casos, os dados de RNA permitiram identificar expressão aberrante ou alterações de splicing e forneceram evidência suficiente para auxiliar na reclassificação e resolução do caso.
Em relação a todos os resultados positivos do projeto, essa contribuição ainda representa apenas cerca de 0,1%. Mas o número é preliminar: a maior parte dos transcriptomas sequenciados ainda não havia sido analisada na época do artigo.
O futuro provavelmente será multimodal: em casos complexos, a resposta pode não estar apenas em “ler mais DNA”, mas em combinar genoma, RNA, tecnologias de longa leitura, fenótipo clínico e reanálise contínua.
Por que estudar milhares de genomas brasileiros importa para o mundo
Uma variante genética só pode ser interpretada adequadamente quando existe conhecimento suficiente sobre sua frequência em diferentes populações e sua relação com fenótipos humanos.
Historicamente, muitas das grandes bases utilizadas pela medicina genômica foram construídas com representação desproporcional de indivíduos de ancestralidade europeia.
Isso representa um problema para países como o Brasil, cuja população apresenta elevada diversidade genética e extensa miscigenação.
A análise dos participantes do Projeto Genomas Raros demonstrou justamente esse gradiente de ancestralidades. A contribuição europeia mediana foi de aproximadamente 60%, enquanto a contribuição africana mediana foi de aproximadamente 23,4%, acompanhadas de ancestralidade indígena americana e, em uma parcela menor, outras origens.
As proporções variavam significativamente entre indivíduos e entre diferentes regiões do país, refletindo a história demográfica brasileira.
Esse tipo de informação é fundamental porque uma variante aparentemente rara em uma base predominantemente europeia pode ser relativamente frequente em outra população — e o contrário também pode ocorrer.
Aumentar a representação de populações diversas reduz incertezas, melhora a classificação de variantes e torna a medicina de precisão mais equitativa.
Como parte desse esforço, o projeto já submeteu ao ClinVar mais de 3.200 interpretações relacionando variantes genéticas a fenótipos. Essas informações passam a poder auxiliar laboratórios, pesquisadores e pacientes em diferentes partes do mundo.
O que o estudo muda para pacientes com doenças raras?
Para uma família que convive durante anos com uma condição sem diagnóstico, encontrar a alteração molecular pode representar muito mais do que dar um nome à doença.
Dependendo da condição, o diagnóstico genético pode:
• encerrar ou redirecionar uma longa investigação diagnóstica;
• evitar exames repetidos ou pouco informativos;
• orientar vigilância para complicações específicas;
• modificar tratamento em algumas doenças;
• permitir estimar riscos para outros familiares;
• orientar aconselhamento reprodutivo;
• possibilitar acesso a pesquisas clínicas ou terapias direcionadas em determinadas condições.
Ao mesmo tempo, aproximadamente dois terços dos pacientes da coorte não tiveram um resultado positivo na primeira análise.
Isso é igualmente importante: um genoma negativo não significa necessariamente ausência de uma causa genética.
A variante pode estar em uma região ainda difícil de analisar, o mecanismo da doença pode ainda não ser conhecido, a relação gene-fenótipo pode ser descoberta apenas no futuro ou podem ser necessárias outras tecnologias para demonstrar a alteração.
Por isso, reanálise, atualização do fenótipo e integração de novas tecnologias continuarão sendo partes fundamentais da medicina genômica.
FAQ rápida
Quantos pacientes foram analisados no Projeto Genomas Raros?
O estudo recrutou 10.305 pacientes em 21 centros brasileiros. Quando a análise foi concluída, 9.448 já haviam recebido laudos de sequenciamento do genoma.
Qual foi a taxa de diagnóstico?
Foram obtidos 3.366 resultados positivos entre 9.448 laudos, correspondendo a uma taxa diagnóstica global de 35,6%.
O genoma encontrou alterações que o exoma poderia não detectar?
Sim. Em 155 dos resultados positivos, ou 4,6%, havia achados classificados como exclusivos do genoma, incluindo pequenas alterações estruturais, expansões de repetições, variantes intrônicas profundas e alterações estruturais mitocondriais.
Sequenciamento do genoma substitui todos os outros testes genéticos?
Não. Apesar de sua grande abrangência, existem alterações que continuam exigindo técnicas específicas ou tecnologias complementares. A escolha do exame deve considerar a hipótese clínica, o fenótipo, testes anteriores e as limitações de cada método.
Um genoma negativo exclui uma doença genética?
Não. Conhecimento científico e tecnologias de análise continuam evoluindo. Em casos selecionados, reanálise do genoma, atualização clínica, RNA-seq, long-read ou outros exames podem ser necessários para encontrar a resposta.
Genômica na prática: do laudo à decisão clínica
Compreender as possibilidades e limitações de exoma, genoma, variantes estruturais, regiões intrônicas e novas tecnologias é cada vez mais importante para profissionais da saúde. No curso A Genômica que Todo Médico Precisa Saber, a Geneaxis ensina os fundamentos necessários para interpretar exames genéticos e transformar resultados moleculares em raciocínio clínico.
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Investigando uma possível doença genética?
A escolha entre painel, exoma, genoma, reanálise ou exames complementares depende da história clínica, do fenótipo e dos testes já realizados. A consulta com médico geneticista permite revisar a investigação de forma individualizada e definir os próximos passos.
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Referência científica principal:
Brazilian Rare Genomes Project Consortium. Genome sequencing for the diagnosis of rare disorders: The Brazilian Rare Genomes Project .
Human Genetics and Genomics Advances. 2026;7(3):100624.
PMID: 42083296.
O Dr. Caio Robledo Quaio integra o Brazilian Rare Genomes Project Consortium e é coautor do estudo.
Projeto Genomas Raros:
iniciativa do Hospital Israelita Albert Einstein desenvolvida no âmbito do PROADI-SUS, em parceria com o Ministério da Saúde.
Este conteúdo possui finalidade educativa e não substitui avaliação genética individualizada. A escolha entre painel genético, sequenciamento de exoma, sequenciamento completo do genoma e outras metodologias depende da indicação clínica, do fenótipo, do histórico familiar e das limitações técnicas de cada exame.
Conteúdo elaborado por:
Dr. Caio Robledo Quaio, MD, MBA, PhD
Médico Geneticista – CRM-SP 129.169 / RQE nº 39130
Coautor do estudo e integrante do Brazilian Rare Genomes Project Consortium
