Resumo: Pesquisadores identificaram uma possível função da proteína Menin no controle do envelhecimento sistêmico a partir do hipotálamo. Em camundongos idosos, aumentar experimentalmente a expressão de Menin no núcleo ventromedial do hipotálamo melhorou indicadores relacionados à pele, aos ossos, à inflamação e à função cognitiva, além de prolongar a sobrevida.
O estudo também relacionou parte dos efeitos cognitivos ao metabolismo da D-serina. Entretanto, os experimentos foram realizados principalmente em camundongos e envolveram manipulação genética direta do cérebro. Os resultados não demonstram a existência de um tratamento antienvelhecimento para seres humanos.
Assista: Menin, cérebro e envelhecimento
Uma proteína no hipotálamo pode influenciar o envelhecimento do organismo?
Memória, pele, ossos e metabolismo podem parecer aspectos independentes do envelhecimento. Entretanto, um estudo experimental sugere que alguns desses processos podem ser influenciados por mecanismos regulatórios localizados em uma pequena região do cérebro: o hipotálamo.
Pesquisadores estudaram a proteína Menin, codificada pelo gene MEN1, e observaram que sua expressão no hipotálamo diminuía com o envelhecimento dos camundongos.
Quando os cientistas reduziram experimentalmente a Menin em neurônios específicos do núcleo ventromedial do hipotálamo, os animais desenvolveram diferentes características associadas ao envelhecimento, incluindo maior neuroinflamação, alterações metabólicas, redução da massa óssea e da espessura da pele, prejuízo cognitivo e redução da sobrevida.
Os pesquisadores então realizaram o experimento inverso.
Em camundongos idosos, com 20 meses de idade, utilizaram vetores virais para aumentar a expressão de Menin diretamente no núcleo ventromedial do hipotálamo.
Após 30 dias, os animais apresentaram melhora de diferentes características relacionadas ao envelhecimento, incluindo maior espessura da pele e massa óssea, redução de marcadores inflamatórios e melhor desempenho em testes de aprendizagem, memória e equilíbrio.
Em um experimento separado de acompanhamento da sobrevida, os animais que receberam a intervenção também viveram mais.
Parte dos efeitos cognitivos parece envolver a D-serina, uma molécula que atua como coagonista dos receptores NMDA e participa da neurotransmissão e da plasticidade sináptica.
A redução da Menin alterou uma via metabólica envolvida na síntese de D-serina. Em sentido inverso, restaurar a Menin aumentou os níveis de D-serina no hipotálamo e no hipocampo.
Quando os pesquisadores administraram D-serina na água de camundongos idosos por três semanas, observaram melhora em testes cognitivos. Entretanto, a D-serina não reproduziu todo o conjunto de efeitos sistêmicos observado com a restauração da Menin.
Isso significa que tomar um suplemento de serina poderia retardar o envelhecimento? Não.
Os experimentos foram realizados em camundongos, a manipulação da Menin envolveu terapia gênica experimental diretamente no cérebro e os efeitos da D-serina dependem do contexto biológico. Além disso, D-serina e L-serina não são a mesma molécula.
O estudo revela principalmente uma conexão interessante entre hipotálamo, inflamação, metabolismo, função cerebral e envelhecimento sistêmico. É uma pista para novas pesquisas — não um tratamento antienvelhecimento comprovado em seres humanos.
O que é Menin?
Menin é uma proteína codificada pelo gene MEN1. Esse gene é particularmente conhecido na medicina por sua relação com a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 quando variantes germinativas patogênicas comprometem sua função.
Entretanto, as funções biológicas da Menin são mais amplas. A proteína participa da regulação da expressão gênica e de mecanismos epigenéticos, além de interagir com diferentes vias celulares.
No estudo sobre envelhecimento, os pesquisadores concentraram a investigação em neurônios SF-1 do núcleo ventromedial do hipotálamo (VMH).
O hipotálamo participa da coordenação de diferentes processos fisiológicos, incluindo metabolismo, balanço energético, respostas hormonais e homeostase.
Os pesquisadores observaram que a expressão de Menin no hipotálamo era menor em camundongos idosos de 20 meses do que em animais jovens de 3 meses.
O que aconteceu quando os pesquisadores reduziram a Menin?
Para investigar se a redução da Menin poderia participar ativamente do envelhecimento, os pesquisadores utilizaram modelos genéticos capazes de diminuir sua expressão em neurônios específicos do hipotálamo.
Os animais apresentaram aumento da neuroinflamação e alterações no metabolismo e no ritmo metabólico circadiano.
Também foram identificadas diferentes características relacionadas ao envelhecimento sistêmico, incluindo:
- redução da massa óssea;
- redução da espessura da pele;
- alterações das fibras musculares;
- alterações do colágeno;
- mudanças em marcadores relacionados à senescência;
- declínio em testes de aprendizagem e memória;
- redução da sobrevida.
Por que esse resultado é importante?
Reduzir Menin em uma população específica de neurônios do hipotálamo foi suficiente para produzir alterações em diferentes partes do organismo. Isso sugere que mecanismos centrais de regulação podem contribuir para múltiplas manifestações do envelhecimento sistêmico.
O que aconteceu quando a Menin foi restaurada em animais idosos?
Os pesquisadores realizaram então o experimento inverso.
Camundongos machos com 20 meses de idade receberam injeções estereotáxicas de vetores virais no núcleo ventromedial do hipotálamo para aumentar experimentalmente a expressão de Menin.
Trinta dias depois, diferentes parâmetros foram novamente avaliados.
O que melhorou após a restauração da Menin?
- Espessura da pele.
- Massa óssea.
- Características relacionadas ao colágeno.
- Marcadores de inflamação hipotalâmica.
- Parâmetros metabólicos.
- Aprendizagem e memória.
- Desempenho em testes motores e de equilíbrio.
Em outro experimento, os pesquisadores acompanharam a sobrevivência de 19 animais por grupo e observaram prolongamento da sobrevida nos camundongos submetidos ao aumento da expressão de Menin.
Esse resultado é particularmente interessante porque a intervenção ocorreu em animais que já eram idosos.
Entretanto, é importante utilizar o termo prolongamento da sobrevida com precisão. O estudo não demonstra que a intervenção produza rejuvenescimento completo do organismo, tampouco estabelece que manipular Menin possa prolongar a vida humana.
Qual é a relação entre Menin, D-serina e memória?
Os pesquisadores também investigaram como uma alteração localizada no hipotálamo poderia influenciar a função cognitiva.
As análises apontaram para uma via envolvendo a enzima PHGDH e o metabolismo da D-serina.
A Menin apresentou interação com a região promotora do gene Phgdh e com mecanismos epigenéticos relacionados à sua expressão. A redução de Menin diminuiu a síntese de D-serina, enquanto sua restauração em animais idosos aumentou os níveis dessa molécula.
A D-serina é um coagonista dos receptores NMDA, importantes para mecanismos de plasticidade sináptica relacionados à aprendizagem e à memória.
Os pesquisadores também identificaram alterações de D-serina no hipocampo e mudanças em marcadores sinápticos quando a Menin estava reduzida.
Esses resultados sugerem a existência de uma comunicação funcional entre o núcleo ventromedial do hipotálamo e circuitos relacionados à função hipocampal.
D-serina poderia ser um suplemento antienvelhecimento?
Os resultados desse estudo não permitem essa conclusão.
Os pesquisadores administraram D-serina na água de camundongos por três semanas, em uma exposição aproximada de 100 mg/kg de peso corporal por dia.
A intervenção aumentou os níveis de D-serina no sangue, no hipotálamo e no hipocampo e melhorou diferentes resultados cognitivos nos modelos experimentais estudados.
Entretanto, isso não equivale a demonstrar que D-serina previne o envelhecimento ou melhora a cognição de pessoas saudáveis.
Existe ainda uma questão biológica importante: a D-serina participa da ativação dos receptores NMDA. Essa sinalização é essencial para a plasticidade sináptica, mas sua atividade depende de concentração, localização e contexto fisiológico e patológico.
Em determinados modelos experimentais de doenças neurodegenerativas, níveis elevados de D-serina também foram relacionados à hiperativação dos receptores NMDA e a mecanismos de excitotoxicidade.
Importante: D-serina não é L-serina
A D-serina estudada nesses experimentos não deve ser confundida com a L-serina presente naturalmente em alimentos e utilizada em suplementos. Embora sejam formas da mesma molécula básica, possuem propriedades biológicas distintas. O estudo não avaliou suplementação alimentar com L-serina como estratégia antienvelhecimento.
O hipotálamo pode funcionar como um centro regulador do envelhecimento?
O estudo da Menin se insere em uma linha de pesquisa mais ampla que investiga como o cérebro pode participar da coordenação do envelhecimento de diferentes sistemas do organismo.
Essa hipótese ganhou suporte adicional com estudos mais recentes de transcriptômica de célula única.
Em uma grande análise publicada na revista Nature, pesquisadores estudaram aproximadamente 1,2 milhão de células de cérebros de camundongos jovens e idosos e identificaram 2.449 genes com alterações de expressão associadas à idade em diferentes tipos celulares.
Algumas das populações celulares particularmente sensíveis ao envelhecimento estavam concentradas ao redor do terceiro ventrículo e no hipotálamo, incluindo neurônios e células não neuronais relacionadas à regulação energética, à resposta imunológica e à homeostase.
Esses resultados não demonstram que exista um único “centro do envelhecimento”. Entretanto, fortalecem a hipótese de que determinadas regiões hipotalâmicas possam participar da integração entre metabolismo, inflamação e envelhecimento sistêmico.
O que ainda não sabemos?
Apesar dos resultados interessantes, existem limitações importantes para sua interpretação.
Os principais experimentos foram realizados em camundongos. Os mecanismos de envelhecimento humano são muito mais complexos e não sabemos se intervenções semelhantes produziriam os mesmos efeitos.
A restauração de Menin não foi realizada com um medicamento convencional. Os pesquisadores utilizaram vetores virais e injeção estereotáxica diretamente no núcleo ventromedial do hipotálamo.
Os experimentos de restauração em animais idosos foram realizados em camundongos machos. Portanto, não se pode assumir que os resultados sejam idênticos entre os sexos.
Os diferentes desfechos utilizaram grupos relativamente pequenos de animais. Por exemplo, o experimento de sobrevida incluiu 19 camundongos em cada grupo, enquanto algumas análises moleculares utilizaram números ainda menores.
D-serina não reproduziu toda a ação da Menin. Os resultados sugerem que essa molécula explica parte da relação com a função cognitiva, mas a Menin regula múltiplas vias metabólicas, inflamatórias e epigenéticas.
O que o estudo realmente demonstra?
Em camundongos, a redução de Menin em neurônios específicos do hipotálamo acelerou diferentes fenótipos associados ao envelhecimento, enquanto restaurar sua expressão em animais idosos melhorou vários desses fenótipos e prolongou a sobrevida. Ainda não sabemos se esse mecanismo poderá ser transformado em uma intervenção segura e eficaz contra o envelhecimento humano.
Perguntas frequentes
O que é Menin?
Menin é uma proteína codificada pelo gene MEN1 que participa de diferentes mecanismos de regulação da expressão gênica. O novo estudo investigou especificamente sua função em neurônios do núcleo ventromedial do hipotálamo.
Restaurar Menin rejuvenesceu os camundongos?
Os pesquisadores observaram melhora de diferentes fenótipos associados ao envelhecimento, incluindo alterações de pele, ossos, inflamação, metabolismo e desempenho cognitivo. Isso não equivale a demonstrar rejuvenescimento completo do organismo.
Menin aumentou a expectativa de vida dos animais?
No experimento de sobrevida, aumentar a expressão de Menin no núcleo ventromedial do hipotálamo de camundongos idosos prolongou a sobrevivência em comparação com o grupo controle. O experimento incluiu 19 animais em cada grupo.
D-serina melhora a memória?
No modelo experimental utilizado, a administração de D-serina melhorou diferentes resultados cognitivos em camundongos idosos e em animais com deficiência de Menin. Isso não demonstra benefício cognitivo da suplementação em pessoas saudáveis.
D-serina e L-serina são a mesma coisa?
Não. São formas diferentes do aminoácido serina e apresentam funções biológicas distintas. O estudo utilizou D-serina e não demonstrou que suplementos alimentares de L-serina reproduzam seus resultados.
Existe tratamento com Menin contra o envelhecimento?
Não. A pesquisa é experimental e foi realizada principalmente em camundongos. A restauração de Menin envolveu vetores virais administrados diretamente no cérebro e não representa um tratamento antienvelhecimento disponível para seres humanos.
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Referências científicas
Estudo principal:
Leng L, Yuan Z, Su X, et al. Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline. PLOS Biology. 2023;21(3):e3002033.
Artigo científico original — DOI: 10.1371/journal.pbio.3002033
Estudo complementar sobre envelhecimento cerebral:
Jin K, Yao Z, van Velthoven CTJ, et al. Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice. Nature. 2025;638:182–196.
Artigo científico original — DOI: 10.1038/s41586-024-08350-8
Aviso: Este conteúdo possui finalidade educativa. Os principais resultados apresentados foram obtidos em modelos experimentais com camundongos e não demonstram que Menin, D-serina, L-serina ou outros suplementos possam retardar ou reverter o envelhecimento em seres humanos. Não utilize suplementos ou outras intervenções com finalidade terapêutica com base exclusivamente nesses resultados.
Conteúdo elaborado por:
Dr. Caio Robledo Quaio, MD, MBA, PhD
Médico Geneticista – CRM-SP 129.169 / RQE nº 39130
