Assista: como o RSO-021 explora uma fraqueza do mesotelioma

Novo medicamento tenta transformar a defesa antioxidante do câncer em vulnerabilidade

O mesotelioma é um câncer raro e agressivo, frequentemente relacionado à exposição prévia ao amianto. Embora os tratamentos tenham avançado, principalmente com a incorporação da imunoterapia, a doença recorrente ou resistente continua representando um importante desafio.

Agora, pesquisadores estão investigando uma estratégia diferente: explorar uma defesa que as próprias células tumorais utilizam para sobreviver.

Células cancerosas costumam apresentar metabolismo intenso e produzir níveis elevados de espécies reativas de oxigênio. Em determinadas concentrações, essas moléculas participam da sinalização celular. Em excesso, porém, podem danificar proteínas, membranas e DNA e levar à morte celular.

Para sobreviver nesse ambiente, os tumores reforçam seus sistemas antioxidantes.

Uma dessas defesas é a peroxirredoxina 3, ou PRX3, uma enzima localizada nas mitocôndrias que ajuda a controlar o peróxido de hidrogênio e o equilíbrio redox da célula.

Pesquisadores descobriram que o mesotelioma pode ser particularmente vulnerável quando essa proteção é retirada.

O medicamento experimental RSO-021 é uma formulação clínica de tiostreptona, uma molécula capaz de inibir covalentemente a PRX3.

Sem a mesma capacidade de neutralizar o estresse oxidativo mitocondrial, as células tumorais acumulam danos e podem entrar em apoptose.

Nos experimentos pré-clínicos, a eliminação genética da PRX3 prejudicou o funcionamento das mitocôndrias, reduziu a proliferação das células de mesotelioma e impediu a formação de tumores em um modelo de xenotransplante. A tiostreptona também provocou morte celular em tecidos tumorais derivados de pacientes.

Os pesquisadores então avançaram para um ensaio clínico de fase 1.

O RSO-021 foi administrado diretamente no espaço pleural por meio de cateter, uma estratégia que permite concentrar o medicamento próximo ao tumor e manter níveis sistêmicos relativamente baixos.

Ao todo, 15 pacientes com tumores envolvendo a pleura receberam o medicamento. Doze tinham mesotelioma pleural, um tinha câncer colorretal e dois apresentavam câncer de pulmão não pequenas células.

Entre nove pacientes avaliáveis com mesotelioma aos 12 semanas, seis apresentaram controle da doença: um teve resposta parcial e cinco permaneceram com doença estável. Isso corresponde a uma taxa de controle da doença de 67%.

A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 18 semanas, aproximadamente 4,1 meses, entre os nove pacientes avaliáveis com mesotelioma.

A sobrevida global mediana ainda não havia sido atingida quando os dados foram analisados, com sete dos doze pacientes com mesotelioma ainda vivos em 80 semanas de acompanhamento.

Os resultados são interessantes, mas precisam ser interpretados com cautela. Trata-se de um estudo de fase 1, com poucos participantes e sem grupo controle. Seu objetivo principal era avaliar segurança, tolerabilidade e dose, e não demonstrar que o medicamento prolonga a vida.

A pesquisa revela, entretanto, uma estratégia biologicamente interessante: levar uma célula tumoral que já vive próxima ao limite do estresse oxidativo além de sua capacidade de defesa.

O que é o mesotelioma e qual é sua relação com o amianto?

O mesotelioma é uma neoplasia maligna que surge nas células mesoteliais, responsáveis pelo revestimento de determinadas cavidades do organismo.

A forma mais comum é o mesotelioma pleural, que afeta o revestimento dos pulmões e da parede torácica.

A exposição ao amianto, também chamado de asbesto, constitui seu principal fator de risco conhecido. A doença pode surgir décadas depois da exposição.

As fibras de amianto podem provocar inflamação persistente, produção de espécies reativas de oxigênio, danos ao DNA e alterações moleculares que contribuem para a transformação tumoral.

Esse contexto torna particularmente interessante a estratégia explorada pelo RSO-021: o mesmo ambiente de estresse oxidativo que participa da biologia do tumor pode criar uma dependência maior de mecanismos antioxidantes necessários para sua sobrevivência.

Por que a PRX3 pode ser uma vulnerabilidade das células tumorais?

As mitocôndrias são fundamentais para a produção de energia celular, mas também representam uma importante fonte de espécies reativas de oxigênio.

Entre essas moléculas está o peróxido de hidrogênio, que pode participar normalmente da sinalização celular, mas se torna tóxico quando se acumula em excesso.

A PRX3 é uma enzima antioxidante predominantemente localizada nas mitocôndrias. Sua função ajuda a manter o equilíbrio entre a produção e a remoção de peróxidos.

Esse equilíbrio é especialmente importante para células tumorais, que frequentemente apresentam metabolismo alterado e níveis elevados de estresse oxidativo.

Esse conceito é chamado de vulnerabilidade redox: explorar terapeuticamente a dependência que determinadas células tumorais desenvolveram de seus próprios mecanismos antioxidantes.

O que os experimentos antes do ensaio clínico mostraram?

Os pesquisadores utilizaram diferentes modelos para investigar o papel da PRX3 no mesotelioma.

Primeiro, empregaram edição genética com CRISPR-Cas9 para reduzir ou eliminar a PRX3 em células tumorais.

A perda da enzima prejudicou a bioenergética mitocondrial, alterou o equilíbrio de espécies reativas de oxigênio e diminuiu a capacidade proliferativa das células.

Em um modelo de xenotransplante, as células com perda completa de PRX3 não formaram tumores detectáveis durante o período analisado, ao contrário das células-controle.

Os pesquisadores também estudaram a inibição farmacológica da PRX3 com tiostreptona e observaram apoptose em explantes tumorais derivados de pacientes com mesotelioma.

Esses resultados forneceram a justificativa biológica para levar a estratégia à avaliação clínica.

O que aconteceu no ensaio clínico de fase 1?

O estudo MITOPE avaliou o RSO-021 em pacientes previamente tratados que apresentavam derrame pleural maligno e um cateter pleural permanente, permitindo a administração local do medicamento.

O RSO-021 foi aplicado diretamente no espaço pleural uma vez por semana e continuado até a progressão radiológica da doença.

Ao todo, 15 participantes receberam doses de 90 mg, 120 mg ou 180 mg.

O paciente que apresentou resposta parcial manteve essa resposta até aproximadamente a semana 30, e a maior redução tumoral observada nesse caso chegou a 60,7% em relação ao início do tratamento.

Outro resultado importante foi farmacológico. Após a administração intrapleural, as concentrações sistêmicas de tiostreptona permaneceram muito baixas, enquanto concentrações significativamente maiores estavam presentes no espaço pleural.

Os pesquisadores também detectaram evidência de interação do medicamento com a PRX3 em amostras de líquido pleural de pacientes, fornecendo uma demonstração preliminar de que o fármaco estava atingindo seu alvo biológico.

O RSO-021 foi bem tolerado?

A avaliação de segurança é particularmente importante porque esse era um ensaio de fase 1.

Na dose de 90 mg, administrada a sete pacientes, não foram observadas toxicidades limitantes de dose.

Nas doses mais elevadas, entretanto, surgiram eventos limitantes: dois dos seis pacientes tratados com 120 mg apresentaram toxicidade limitante de dose e um dos dois pacientes tratados com 180 mg apresentou dispneia grau 3.

Entre os eventos adversos mais frequentes estavam fadiga, febre, dor, anemia, tosse e hipotensão. A grande maioria dos eventos relatados foi de grau 1 ou 2.

Esses resultados ajudaram a estabelecer a dose de 90 mg como uma dose de interesse para o desenvolvimento clínico subsequente.

A genômica revelou possíveis mecanismos de resistência

Além de estudar a ação da PRX3, os pesquisadores procuraram entender por que algumas células tumorais eram mais resistentes à tiostreptona.

Uma triagem genômica identificou o gene SLC7A11 como um possível mediador dessa resistência.

SLC7A11 codifica um componente do transportador de cistina/glutamato e participa de mecanismos celulares relacionados à manutenção do equilíbrio redox.

O aumento de sua atividade foi associado a maior resistência à inibição da PRX3, sugerindo que células capazes de reforçar outras vias antioxidantes podem escapar parcialmente do efeito da droga.

Nos modelos derivados de pacientes, alterações envolvendo os genes supressores tumorais BAP1 e SETD2 também apareceram associadas a maior indução de apoptose pela tiostreptona.

Esses achados ainda são exploratórios. Não está demonstrado que SLC7A11, BAP1 ou SETD2 possam atualmente ser utilizados para selecionar pacientes para tratamento com RSO-021.

Entretanto, os resultados ilustram como a caracterização molecular dos tumores pode ajudar a identificar mecanismos de sensibilidade e resistência a novas terapias.

O que o estudo ainda não permite concluir?

Os resultados clínicos precisam ser interpretados como sinais iniciais de atividade.

Esta foi uma fase 1, cujo objetivo principal era avaliar segurança, tolerabilidade e dose. O número de participantes foi muito pequeno e não houve randomização nem grupo controle.

A taxa de controle da doença de 67% não significa que 67% dos pacientes tiveram o tumor eliminado. Entre os nove pacientes avaliáveis com mesotelioma, houve uma resposta parcial e cinco casos de doença estável.

Também não é possível concluir, a partir desses dados, que o RSO-021 prolonga a sobrevida ou que seja superior aos tratamentos atualmente disponíveis.

A mediana de sobrevida global nem sequer havia sido alcançada quando os dados foram analisados, o que impede uma estimativa definitiva desse desfecho.

Além disso, todos os pacientes com mesotelioma tratados tinham doença epitelioide associada a derrame pleural e já haviam apresentado progressão após tratamentos sistêmicos anteriores. Os resultados não podem ser automaticamente generalizados para todos os pacientes com mesotelioma.

Por que essa estratégia é cientificamente interessante?

Uma característica aparentemente vantajosa para o câncer pode, em determinadas circunstâncias, transformar-se em uma vulnerabilidade.

Células tumorais frequentemente toleram níveis de estresse oxidativo maiores do que células normais. Para isso, porém, podem se tornar particularmente dependentes de mecanismos que mantenham esse estresse abaixo de um limite letal.

Bloquear seletivamente uma dessas defesas pode empurrar o sistema para além desse limite.

Esse conceito não significa que antioxidantes “causem câncer” nem que aumentar indiscriminadamente o estresse oxidativo seja uma estratégia terapêutica segura. O equilíbrio redox é extremamente complexo e participa do funcionamento normal de praticamente todas as células do organismo.

A importância do estudo está em identificar uma dependência molecular específica — a PRX3 — e demonstrar, em diferentes níveis experimentais, que ela pode ser explorada farmacologicamente.

O próximo passo é determinar se esse mecanismo pode produzir benefício clínico real em estudos maiores e controlados.

Perguntas frequentes

O que é RSO-021?

RSO-021 é uma formulação clínica experimental de tiostreptona desenvolvida para inibir a enzima mitocondrial PRX3. O medicamento está sendo estudado como uma estratégia para aumentar o estresse oxidativo de células tumorais.

O RSO-021 já é um tratamento aprovado para mesotelioma?

Não. O RSO-021 é um medicamento experimental. Os resultados publicados incluem uma fase 1, etapa inicial do desenvolvimento clínico destinada principalmente à avaliação de segurança, tolerabilidade e dose.

O que significa controle da doença em 67% dos pacientes?

Entre nove pacientes avaliáveis com mesotelioma aos 12 semanas, seis apresentaram controle da doença: um teve redução suficiente do tumor para ser classificado como resposta parcial e cinco apresentaram doença estável. Isso não significa cura nem desaparecimento do tumor em 67% dos pacientes.

O RSO-021 aumentou a sobrevida dos pacientes?

Ainda não é possível afirmar isso. O estudo não possuía grupo controle e incluiu poucos pacientes. A mediana de sobrevida global ainda não havia sido atingida no momento da análise.

O que é PRX3?

A PRX3, ou peroxirredoxina 3, é uma enzima antioxidante localizada principalmente nas mitocôndrias. Ela ajuda a controlar peróxidos e protege as células contra níveis excessivos de estresse oxidativo.

Essa estratégia pode funcionar em outros tipos de câncer?

Possivelmente, mas isso ainda precisa ser demonstrado. A PRX3 é expressa em diferentes tecidos e pode estar aumentada em determinados tumores. Estudos futuros deverão determinar quais cânceres apresentam dependência suficiente dessa via para que sua inibição tenha utilidade terapêutica.

Referências científicas

Estudo principal:
Gibson V, Dzialo J, Messier T, et al. Preclinical characterization and phase 1 clinical testing of targeting mitochondrial peroxiredoxin 3 in cancer. Nature Communications. 2026;17:5929.

Artigo científico original — DOI: 10.1038/s41467-026-75153-y

Artigo no PubMed

Registro do ensaio clínico:
MITOPE — NCT05278975

Registro do estudo NCT05278975