Como os pesquisadores reconstruíram anos de uso de medicamentos

O trabalho utilizou a Estonian Microbiome Cohort, vinculada ao Biobanco da Estônia. Os 2.509 participantes tinham entre 23 e 89 anos, com idade média próxima de 50 anos.

As amostras fecais foram analisadas por metagenômica shotgun, técnica capaz de estudar o material genético presente em uma comunidade microbiana e estimar quais microrganismos estão presentes e em que abundância.

A grande vantagem do estudo foi poder combinar esses dados com registros eletrônicos de saúde. Em vez de perguntar apenas quais medicamentos cada participante utilizava no momento da coleta, os pesquisadores conseguiram reconstruir exposições farmacológicas ocorridas anos antes.

Isso permitiu analisar três dimensões que geralmente ficam escondidas em estudos do microbioma:

• uso atual do medicamento;
• uso passado, mesmo após sua interrupção;
• exposição cumulativa, considerando quantas vezes determinados medicamentos haviam sido utilizados.

Para algumas classes, quanto maior a exposição acumulada, maior também era a diferença observada no microbioma — um possível efeito aditivo.

Não foram apenas os antibióticos

Antibióticos naturalmente ocupam lugar especial nessa discussão porque foram desenvolvidos justamente para matar ou impedir o crescimento de bactérias.

Há anos sabemos que um tratamento antimicrobiano pode alterar profundamente a comunidade intestinal e que algumas dessas alterações podem persistir depois do final da terapia.

O resultado mais interessante deste trabalho foi mostrar que o fenômeno não parece estar restrito aos antibióticos.

Associações com uso passado foram identificadas para diferentes grupos de medicamentos, incluindo:

• antibióticos;
• antidepressivos;
• benzodiazepínicos e outros psicolépticos;
• inibidores da bomba de prótons;
• betabloqueadores;
• glicocorticoides e outras classes em determinadas análises.

Existem diversas formas pelas quais um medicamento destinado às células humanas pode, indiretamente ou diretamente, modificar as bactérias intestinais. Mudanças no pH, trânsito intestinal, secreções, metabolismo e imunidade podem alterar o ambiente onde esses microrganismos vivem.

Além disso, estudos experimentais anteriores já demonstraram que centenas de medicamentos não antibióticos podem interferir diretamente no crescimento de determinadas bactérias intestinais em laboratório.

O resultado inesperado dos benzodiazepínicos

Entre os medicamentos não antibióticos, os benzodiazepínicos produziram um dos resultados mais marcantes.

Os autores observaram associações abrangentes tanto com a composição global do microbioma quanto com a presença e abundância de diferentes espécies microbianas.

As assinaturas relacionadas ao uso anterior de benzodiazepínicos permaneciam detectáveis vários anos depois e foram descritas como comparáveis aos efeitos de carryover de classes de antibióticos de amplo espectro.

Isso não significa que benzodiazepínicos tenham sobre o intestino o mesmo mecanismo ou as mesmas consequências clínicas dos antibióticos. A comparação se refere à extensão estatística das associações encontradas no microbioma.

Outro resultado mostrou por que simplesmente analisar a “classe” de um medicamento pode ser insuficiente.

Tanto alprazolam quanto diazepam são benzodiazepínicos. Entretanto, o alprazolam apresentou uma associação mais ampla com o microbioma do que o diazepam.

Isso sugere que medicamentos utilizados para finalidades semelhantes podem ter interações muito diferentes com o ecossistema intestinal.

Uma segunda amostra ajudou a testar a direção da relação

Estudos observacionais enfrentam um problema clássico: é difícil determinar se o medicamento alterou o microbioma ou se a própria doença que levou à prescrição explica parte das diferenças.

Para melhorar essa análise, 328 participantes forneceram uma segunda amostra fecal. O intervalo mediano entre as duas avaliações foi de aproximadamente 4,4 anos.

Os pesquisadores puderam então observar pessoas que iniciaram determinados tratamentos entre as duas coletas e comparar a transformação do microbioma ao longo do tempo.

Foram encontrados sinais após início de medicamentos como alguns antibióticos de amplo espectro, inibidores da bomba de prótons, benzodiazepínicos e glicocorticoides.

Os autores também analisaram interrupções de tratamento e encontraram padrões consistentes com efeitos prolongados para algumas exposições.

Como o grupo longitudinal era muito menor e os participantes não haviam sido randomizados para receber os medicamentos, isso ainda não constitui prova definitiva de causalidade.

Entretanto, observar mudanças temporais acompanhando início e interrupção dos tratamentos torna biologicamente mais plausível que pelo menos parte das associações seja realmente produzida pelos fármacos.

Por que isso é tão importante para pesquisas do microbioma

Grande parte das pesquisas atuais procura identificar uma espécie de “assinatura microbiana” de diferentes doenças.

Imagine, por exemplo, que pessoas com determinada doença apresentem mais de uma bactéria específica. Uma interpretação possível seria que a bactéria esteja relacionada ao processo da doença.

Mas existe outra possibilidade: essas pessoas podem ter utilizado determinado medicamento repetidamente nos últimos anos — e ser o medicamento, e não a doença, o responsável por parte daquela assinatura.

Por isso, analisar somente os medicamentos utilizados no dia em que as fezes foram coletadas pode não ser suficiente.

Os autores defendem que a história medicamentosa de longo prazo deve ser considerada como possível fator de confusão em estudos que relacionam microbioma e doenças.

Essa preocupação também é relevante quando interpretamos testes comerciais de microbioma. Uma única amostra representa um ecossistema extremamente complexo influenciado por alimentação, idade, ambiente, doenças, medicamentos, trânsito intestinal e muitos outros fatores.

Por enquanto, ainda estamos longe de conseguir olhar para uma lista de bactérias e reconstruir com precisão toda a história clínica ou definir, de forma generalizada, qual seria o microbioma “ideal” de cada indivíduo.